Palmitoyléthanolamide (PEA) Cas544-31-0

Introduction

Le palmitoyléthanolamide (PEA) Cas 544-31-0 est un amide d'acide gras interne, faisant partie de la classe des agonistes des facteurs nucléaires. On pense que le PEA maintient l'équilibre corporel en régulant la régression du processus inflammatoire, contrôlant ainsi la neuroinflammation et aidant à prévenir et à améliorer les symptômes des maladies neurodégénératives (telles que la maladie d'Alzheimer). Le PEA a des effets anti-inflammatoires, analgésiques et neuroprotecteurs.

Il a été démontré que le PEA se lie à un récepteur dans le noyau cellulaire et exerce une grande variété de fonctions biologiques liées à la douleur chronique et à l'inflammation. On pense que la cible est le récepteur alpha activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR-). Mais la présence de PEA (et d'autres N-acyléthanolamines structurellement apparentées) est connue pour améliorer l'activité de l'anandamide.

L'éthanol de cétylamide (PEA) est un amide d'acide gras endogène qui existe naturellement dans les tissus humains, y compris le système nerveux central. Il a été démontré que le PEA se lie aux récepteurs nucléaires (récepteurs nucléaires) et exerce une grande variété de fonctions biologiques liées à la douleur chronique inflammatoire.

Le PEA agit en modifiant l'expression de certains gènes pour réduire les signaux inflammatoires, ainsi que d'autres mécanismes analgésiques possibles - la capacité à stimuler les signaux via les récepteurs cannabinoïdes du système nerveux.

De nombreuses études cliniques ont montré que le PEA possède des propriétés anti-inflammatoires, antisensorielles, neuroprotectrices et anticonvulsives ; Le PEA peut réguler de nombreux processus physiologiques, notamment la perception de la douleur, les convulsions et la neurotoxicité.

Source

Le PEA est produit naturellement par le corps humain. La teneur alimentaire en PEA varie de 950.000 ngg−1 dans la lécithine de soja à 0,25 ng g−1 dans le lait. On le trouve également dans les jaunes d'œufs et les cacahuètes. Principales sources alimentaires de palmitoyléthanolamide (PEA) [1] (Figure 2)

Le PEA (Cetylamide Ethanol) est un composant isolé du soja, des protéines et des jaunes d'œufs. Il est considéré comme ayant un effet similaire au CBD et est un substitut efficace légalement reconnu. Par exemple, la marque d'ingrédients PEA de Gencor Pacific, Levafen plus, a été approuvée par l'Australian Therapeutic Supplies Authority, l'Indian Food Safety Authority, l'Autorité canadienne des produits de santé naturels et l'Autorité brésilienne de réglementation de la santé. L'année dernière, il a été vendu par la marque Hollan&Barrett via les produits Vitaboost. Actuellement, il est également possible d'acheter des produits connexes auprès de l'Australien Metanic.

Dosage

La plupart des études cliniques montrant une réduction de la douleur chronique ont utilisé du PEA ultrafin à une dose de 600 mg deux fois par jour

Voies métaboliques et cibles moléculaires du PEA

Chez les animaux, la biosynthèse du PEA passe par l'hydrolyse de son précurseur phospholipidique immédiat, la N-palmitoyl-phosphatiyl-éthanolamine, par l'action de la N-acyl-phosphatiyl-éthanolamine-selective phospholipase D (NAPE‐PLD) de (Okamoto et al., 2004) (figure 1A). La dégradation du PEA en acide palmitique et en éthanolamine se produit par l'action de deux hydrolases distinctes, l'hydrolase d'amide d'acide gras (FAAH) (Cravatt et al., 1996), et plus spécifiquement, la N-acyl éthanolamine hydrolysant l'acide amidase (NAAA) (Ueda et al., 2001) (figure 1A). Fait intéressant, la biosynthèse et la dégradation du PEA, ainsi que d'autres N-acyléthanolamines dans les plantes, qui remplissent des fonctions physiologiques distinctes, semblent se produire par les mêmes voies et des enzymes souvent similaires (Blancaflor et al., 2014). (photo 3)

Le PEA est biosynthétisé à partir du phospholipide membranaire N-palmitoylphosphatidyléthanolamine (NPPE) par plusieurs voies, dont la plus étudiée est l'hydrolyse directe du NAPE, qui peut ensuite être dégradé en acide palmitique et en éthanolamine par FAAH ou NAAA (Iannotti et al., 2016 ).

Le PEA peut activer directement PPAR- (Lo-Verme et al., 2005b) ou, plus controversé, GPR55 (Ryberg et al., 2007).

Le PEA, par exemple en inhibant l'expression de FAAH, peut augmenter les niveaux endogènes d'AEA et de 2-AG, qui activent directement les récepteurs CB2 (ou CB1) et les canaux TRPV1 (effets environnementaux) (Di Marzo et al., 2001 ; Petrosino et al., 2016a).

Le PEA peut améliorer l'activation et la désensibilisation des canaux TRPV1 par AEA et 2-AG (effets environnementaux) par la modulation allostérique des canaux TRPV1 (De Petrocellis et al., 2001 ; Di Marzo et al., 2001 ; Ho et al., 2008 ; Petrosino et al., 2016a). Le PEA peut également activer les canaux TRPV1 via PPAR‐ (Ambrosino et al., 20132014). NAT, N-acyle

Fonction principale

Il a été démontré que le Palmitoyléthanolamide (PEA) Cas544-31-0 possède des propriétés anti-inflammatoires, anti-nociceptives, neuroprotectrices et anticonvulsives.

Les maladies neurodégénératives, telles que la maladie d'Alzheimer (MA), la maladie de Parkinson (MP), la sclérose en plaques (SEP) et la sclérose latérale amyotrophique (SLA), sont caractérisées par une mort cellulaire neuronale graduelle et sélective, entraînant une perte lente et progressive d'un ou plusieurs fonctions du système nerveux. Selon le type de maladie, les dommages neuronaux peuvent entraîner des déficits cognitifs, une démence, des troubles du comportement, des anomalies du mouvement ou une paralysie.

Les effets neuroprotecteurs potentiels du PEA ont été démontrés dans plusieurs modèles expérimentaux de la MA. Dans un modèle de souris, l'injection sous-cutanée du composé a réduit les troubles du comportement, la peroxydation lipidique, l'induction de l'oxyde nitrique synthase inductible (iNOS) et l'activation de la cystéine aspartase-3 (D'Agostino et al., 2012). De plus, l'agoniste PPAR- GW7647 a produit des effets similaires à ceux du PEA, qui n'a pas réussi à prévenir les déficits de mémoire induits par A 25-35- chez les souris PPAR-KO (D'Agostino et al., 2012).

L'effet neuroprotecteur du PEA a également été démontré dans un modèle animal de MP impliquant l'injection intrapéritonéale de la neurotoxine 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP ) (Esposito et al., 2012). En particulier, le traitement chronique avec PEA (ip) a contrecarré la perte de neurones nigrostriés, l'expression altérée des protéines associées aux microtubules (MAP‐2 et S100), l'activation des astrocytes et l'expression induite par MPTP de la protéine iNOS (Esposito et al., 2012). De plus, le PEA a réduit les troubles du comportement et les dysfonctionnements moteurs associés au MPTP (Esposito et al., 2012). Ces effets dépendent de l'activation du PPAR- , car l'ablation génétique de ce récepteur exacerbe la neurotoxicité induite par le MPTP (Esposito et al., 2012).

Pris ensemble, ces résultats aident à définir le mécanisme moléculaire par lequel le PEA est capable de réguler l'expression altérée des protéines associées à la MA ou à la MP et de réguler à la baisse l'activation des marqueurs pro-apoptotique et des facteurs pro-inflammatoires, entraînant des neurones corticaux et hippocampiques dans la MA. ou PD. perte des neurones de la substance noire. Ainsi, le PPAR- est une cible majeure pour les effets neuroprotecteurs du PEA dans le SNC, et cette preuve est étayée par les agonistes et les antagonistes du PPAR-, qui imitent ou bloquent les effets du PEA, respectivement.

AVC ischémique et traumatisme crânien

Le PEA joue également un rôle protecteur dans les maladies neurologiques causées par un AVC ischémique et une lésion cérébrale traumatique (TBI). L'AVC ischémique est une maladie caractérisée par une diminution du flux sanguin vers le cerveau entraînant une limitation de l'apport d'oxygène, entraînant la mort des tissus cérébraux. Selon les zones du cerveau touchées, un accident vasculaire cérébral peut entraîner une paralysie, des troubles de la parole et une perte de mémoire. Comme décrit précédemment chez les patients atteints de SEP, il a été observé que chez les patients ayant subi un AVC hémisphérique, les niveaux de PEA étaient également augmentés dans les tissus entourant la lésion ischémique primaire (Schabitz et al., 2002), après une ischémie cérébrale focale, le contenu en PEA était également augmenté dans le cortex cérébral de souris (Franklin et al., 2003) (tableau 2). De plus, il a été rapporté plus tard que dans le sang des patients victimes d'un AVC aigu, les niveaux de PEA étaient significativement corrélés avec le score d'AVC du NIH (Naccarato et al., 2010). Compte tenu de ces résultats, le potentiel neuroprotecteur du PEA a été étudié dans des modèles expérimentaux d'AVC ischémique. En particulier, il a été observé qu'après une occlusion transitoire de l'artère cérébrale moyenne (tMCAO) dans un modèle animal d'AVC aigu, lorsque le PEA était administré de manière exogène (ip), le PEA réduisait les infarctus dans le cortex et la zone totale de l'infarctus par rapport à la zone témoin (Schomacher et al., 2008 ; Ahmad et al., 2012a), ont bloqué l'infiltration et l'activation des astrocytes, réduit l'expression des marqueurs pro-inflammatoires et amélioré la fonction neurocomportementale en surveillant les déficits moteurs (Ahmad et al., 2012a).

Récemment, il a été rapporté qu'une dose plus faible de co-ultraPEALut était capable de produire la même neuroprotection après tMCAO par rapport au PEA seul (Caltagirone et al., 2016). Fait important, l'administration de co-ultraPEALut dans une cohorte de 250 patients victimes d'un AVC a amélioré tous les paramètres cliniques (par exemple, l'état neurologique, la spasticité, la cognition, la douleur et l'indépendance dans les activités de la vie quotidienne) après 30 jours de traitement (Caltagirone et al., 2016 ).

Ces études suggèrent que les niveaux plus élevés de PEA souvent associés à des lésions nerveuses peuvent représenter un mécanisme de protection adaptatif et que l'administration exogène de PEA seul ou en combinaison avec de la lutéoline peut fournir une alternative thérapeutique grâce à un mécanisme moléculaire encore non étudié pour contrer ces dommages.

PEA et perception de la douleur

La première étude montrant la capacité du PEA à produire des effets analgésiques et antinociceptifs remonte à 1998, lorsqu'il a été démontré que l'administration topique de PEA était capable d'inhiber la douleur induite par des injections plantaires de formol, d'acide acétique, de kaolin ou de sulfate de magnésium dans souris. (Calignano et al., 1998, 2001) et l'hyperalgésie suite à une inflammation de la vessie induite par la térébenthine chez le rat (Jaggar et al., 1998). On pense que l'analgésie produite par le PEA est médiée par les récepteurs CB2 périphériques car elle a été inversée par l'antagoniste des récepteurs CB2 SR144528 (Calignano et al., 1998-2001 ; Farquhar-Smith et Rice, 2001).

Plus tard, les agonistes PPAR ont été considérés comme une nouvelle classe d'analgésiques, car le GW7647 s'est avéré aussi efficace que le PEA pour réduire le comportement douloureux chez la souris induit par l'injection de formol ou de sulfate de magnésium, ainsi que la douleur neuropathique. blessure (CCI) de douleur inflammatoire ou dans le modèle complet de douleur inflammatoire avec adjuvant de Freund et carraghénane (Lo-Verme et al., 2006 ; D'Agostino et al., 2009 ; Di-Cesare Mannelli et al. , 2013).

Les propriétés analgésiques des formulations micronisées et ultramicronisées de PEA (c'est-à-dire, m-PEA et um-PEA) ont été initialement démontrées dans un modèle de douleur inflammatoire induit par la carraghénine chez le rat dans lequel la carraghénine a induit un œdème de la patte et une hyperalgésie thermique par administration orale des deux formulations. une réduction significative (Impellizzeri et al., 2014). Plus tard, des études cliniques ont démontré l'efficacité du m-PEA et de l'um-PEA, administrés seuls ou en association avec l'antioxydant stilbène, la polydatine. En particulier, il a été montré que l'administration de m‐PEA (300 mg po deux fois par jour) réduisait les scores de douleur chez les patients diabétiques atteints de neuropathie périphérique (Schifilliti et al., 2014). Il est important de noter que l'hématologie et l'analyse d'urine n'ont révélé aucun changement lié au traitement par m-PEA et aucun effet indésirable n'a été observé (Schifilliti et al., 2014). Pris ensemble, ces résultats suggèrent que le PEA, seul ou en association avec la polydatine, est une nouvelle stratégie thérapeutique prometteuse et bien tolérée pour le traitement de la douleur chronique dans différentes conditions pathologiques.

Maladie inflammatoire

Les effets anti-inflammatoires du PEA semblent être principalement liés à sa capacité à réguler l'activation et la dégranulation des mastocytes, un effet également connu sous le nom de mécanisme ALIA (Autologous Local Inflammation Antagonism) (Aloe et al., 1993 ; Facci et al., 1995). La première preuve d'un effet anti-inflammatoire du PEA dans un modèle animal a été rapportée par Mazzari et al. (1996), qui ont démontré que l'administration orale de PEA permettait de réduire le nombre de mastocytes dégranulés et l'extravasation plasmatique induite par l'injection de substance P dans le pavillon de la souris (Mazzari et al. et al., 1996).

L'administration orale de PEA a également réduit l'œdème de la patte induit par le carraghénane, le dextran et le formol, suggérant que le composé régule directement à la baisse l'activation des mastocytes in vivo et inhibe les conséquences pathologiques de l'activation des mastocytes quel que soit le stimulus d'activation (Mazzari et al., année 1996 ).

Les effets anti-inflammatoires du PEA ont également été étudiés dans de nombreuses maladies inflammatoires. En particulier, l'efficacité de ce composé lipidique a été démontrée dans plusieurs modèles animaux de maladies inflammatoires de l'intestin, telles que l'inflammation intestinale chronique induite par l'huile de croton, la colite ulcéreuse induite par le sulfate de sodium dextran (DSS), le transport accéléré induit par l'huile de moutarde (OM). et colite induite par l'acide dinitrobenzènesulfonique (DNBS)

Formulation de PEA

Le PEA est disponible sous forme de supplément sous forme de comprimés, de poudres, de gélules, etc.

Le PEA est une substance peu soluble dans l'eau, de sorte que la vitesse de dissolution est généralement l'étape limitant la vitesse d'absorption orale et de biodisponibilité. Le taux de dissolution est affecté par des facteurs tels que la taille des particules, de sorte que les médicaments sont souvent micronisés pour une dissolution plus rapide.

Des études précliniques et humaines ont montré que le PEA est un outil thérapeutique, en particulier lorsque le PEA est micronisé sous forme micronisée ou ultra-micronisée avec des antioxydants tels que la lutéoline et la polydatine, il a un grand potentiel pour traiter efficacement différentes maladies caractérisées par la neurodégénérescence, (neuro )inflammation et douleur

En bref, le processus de micronisation produit des particules plus petites qui se traduisent par une plus grande surface totale. Cela permet à l'environnement gastro-intestinal d'être plus proche de la surface libre des particules de médicament, ce qui permet d'obtenir une dissolution plus rapide. Cela peut conduire à une meilleure adsorption des molécules médicamenteuses 46 . Chez les rongeurs, il a été rapporté que l'administration orale de PEA micronisé et ultramicronisé est plus efficace que le PEA non micronisé dans un modèle carraghénane de douleur inflammatoire. Cependant, dans cette étude, la formulation de PEA a été dissoute dans la carboxyméthylcellulose avant l'administration orale ou intrapéritonéale, c'est-à-dire qu'elle était déjà dissoute en solution, ce qui, espérons-le, contournerait l'effet de la micronisation. Les comparaisons de tête de différentes formulations de PEA humain font défaut et donc pas d'études cliniques

Historique d'utilisation précoce et statut réglementaire :

Le PEA a été identifié dans les années 1950 comme une substance thérapeutique aux fortes propriétés anti-inflammatoires. Depuis 1970, les propriétés anti-inflammatoires et autres propriétés immunomodulatrices du PEA ont été démontrées dans de nombreux essais cliniques en double aveugle contrôlés par placebo contre la grippe et le rhume.

En 1975, des médecins tchèques ont décrit les résultats d'un essai clinique sur les douleurs articulaires (clarification nécessaire) dans lequel l'aspirine a été testée contre le PEA pour le soulagement de la douleur ; les deux médicaments ont été signalés pour améliorer le mouvement des articulations et réduire la douleur. [14]

En 1970, le fabricant de médicaments tchécoslovaque Spofa a introduit une dose de comprimé de pulsar PEA pour le traitement et la prévention de la grippe et d'autres infections respiratoires.

En Espagne, la société Almirall a lancé Palmidrol sous forme de comprimés et de suspension en 1976 pour les mêmes indications

Le PEA est actuellement commercialisé à usage vétérinaire (Skin Condition, Onyx™, [Innovet]) et comme nutraceutique pour l'homme (Normal™, Pervelen™ [Epitech]), Pea Pure™ [JP Russel Science Ltd]) dans certains pays européens ( Ex : Italie, Espagne, commercialisé comme complément alimentaire dans d'autres pays (ex : Pays-Bas) C'est aussi un ingrédient de crèmes (Physiogel AI™, Stiefel) pour peaux sèches.

Depuis 2008, le PEA est commercialisé en Italie et en Espagne comme aliment destiné à des fins médicales spéciales sous la marque Normast (Epitech Srl). Récemment, un complément alimentaire appelé PeaPure (JP Russell Science Ltd.) a été lancé.

Il est vendu comme complément alimentaire dans d'autres pays, comme les Pays-Bas. C'est aussi un ingrédient de crèmes (Physiogel AI™, Stiefel) pour les peaux sèches.

Aux États-Unis, le PEA est évalué comme un nutraceutique pour le traitement des maladies inflammatoires de l'intestin (le nom de marque recommandé est Recoclix, CM&D Pharma Ltd. ; Nestlé).

En 2020, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a approuvé un essai clinique en cours par FSD Pharma Inc utilisant Ultrafine Powder (UM)-PEA comme traitement du syndrome respiratoire aigu sévère coronavirus 2 (SARS-CoV-2) traitement de l'infection.

Application

Le palmitoyléthanolamide (PEA) Cas544-31-0 peut être largement utilisé dans les produits intermédiaires et pharmaceutiques.

spécification

5.CLHP

6.HNMR

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